杀死南唐后主的罪魁祸首竟然是它…
导读
生于深宫之中，长于妇人之手的南唐后主李煜在中国文化史上具有崇高地位，无心政治也无帝王才干和资质的他阴差阳错当了皇帝，风雨飘摇十五载仍难逃国破家亡的命运，宋太宗一杯“牵机药”毒酒结束了他悲剧的一生。跨过历史长河，“牵机药”的神秘面纱被逐渐揭开并摇身一变在化学家手中有了新的生命力。
跳转阅读→查化学品性质只知道用百度？那你就OUT了
许多影视剧、小说等文学作品都会出现用毒药杀人的桥段，中国最耳熟能详的毒杀药是砒霜，关汉卿作品《窦娥冤》中张驴儿用砒霜意外毒死了自己父亲并嫁祸窦娥；《水浒传》中潘金莲谋杀武大郎用的正是砒霜；近些年的考证表明光绪皇帝也极有可能死于砒霜中毒。其实用毒并不是中国独有的，早在古代欧洲时期，先贤苏格拉底被雅典法庭判处死刑后毫无畏惧地服下“毒堇汁”，永远停止了思考。古欧洲宫廷之中也时常会出现投毒案件，精彩程度不亚于现今的宫廷内斗剧。历史上对于南唐后主李煜死亡之谜，有两种说法，其一是李煜死于亡国后的抑郁之情；其二也是最普遍为人接受的一种说法是李煜死于毒杀。
图 1苏格拉底之死，Jacques-Louis David (1787)
历史记载：“煜以七夕日生，是日燕饮声伎，彻于禁中。太宗衔其有‘故国不堪回首’之词，至是又愠其酣畅，乃命楚王元佐等携觞就其第而助之欢。酒阑中，煜中牵机药毒而死。”北宋灭亡南唐后，国君李煜被俘来到汴京（今河南开封）开始了他的囚徒生活，昔日的帝王沦为阶下囚，巨大的落差使他难以抑制故国思念之情。公元978年的七夕恰逢李煜42岁生日，那天李煜命歌妓吟唱他的词作《虞美人》，词中饱含的浓浓故国之情惹恼了宋太宗赵光义，他遂以祝贺生日为名，给李煜赐了一壶下了“牵机药”的毒酒，李煜并不知情在忧愁中饮下毒酒，随后毒发身亡，死状极其痛苦，王铚《默记》记载：“头足相就，如牵机状也”。
“牵机药”中毒时，死者因全身躁动、抽搐痉挛、腰背反折而导致身体严重变形，形状非常像古代绷起的织布机，因而得名。现代医学专家从李煜中毒症状和原理等进行综合分析后认为“牵机药”很可能就是中药马钱子。它的主要活性成分是番木鳖碱（Strychnine，译作“士的宁”）和马钱子碱（Brucine），其中前者含量更多，两种物质结构类似，作用机理也相同，只不过番木鳖碱的活性和毒性都要远高于马钱子碱。
图 2番木鳖碱、中药马钱子和马钱子碱
番木鳖碱能够拮抗运动神经元表面受体结合所需的甘氨酸和乙酰胆碱，从而使得运动神经保持兴奋状态，造成肌肉的极度痉挛。摄入番木鳖碱的受害者典型症状就是肌肉极度收缩，头部上扬，脊背上拱，犹如弓身一般，通常被称作“角弓反张”。
图 3角弓反张是马钱子中毒的典型症状（1809年油画）
古籍《本草原始》记载：“番木鳖，木如木鳖子大，形圆而扁，有白毛，味苦。鸟中其毒，则麻木搐急而毙；狗中其毒，则苦痛断肠而毙。若误服之，令人四肢拘挛。”由此我们不难发现番木鳖碱的剧毒作用，它在中国经常用于皇帝赐死大臣和妃子，在古代欧洲也不例外，也是著名的宫廷斗争毒药。
随着对马钱子研究的不断深入，人们发现马钱子具有多种药用功效：
（1）镇痛作用，马钱子碱的镇痛作用可能与其镇静作用和麻痹感觉神经末梢有关，并且无成瘾性；
（2）抗炎免疫作用，马钱子碱可用于治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎等多种免疫性疾病；
（3）抗肿瘤作用，马钱子有良好的通络止痛作用，在临床广泛用于多种疼痛治疗，在癌性疼痛治疗肿瘤中也有较好的效果；
（4）保护心血管作用，内给药能对抗血栓的形成，马钱子氮氧化物及马钱子对心肌细胞具有保护作用有利于改善微循环，增加血流。
由于马钱子的特殊性，如何运用新技术或采用新的剂型来避免其毒性对人身体造成的损伤，同时又能发挥马钱子的治疗作用未来是一个具有挑战的研究领域。
图 4商品化的马钱子药物（图片来源于网络）
法国的两位化学家早在1818年就已经分离出番木鳖碱，但是它的结构当时是无法确定的。在现代波谱技术出现之前，两位杰出的化学家Robert Robinson和Hermann Leuchs对番木鳖碱的结构作了大量的研究并于1946年发表研究成果。20世纪50年代，X-射线衍射作为另一种强有力的结构表征手段横空出世，成功确定了番木鳖碱的立体结构。
图 5从左至右为Robinson、番木鳖碱的球棍模型和Leuchs
番木鳖碱结构确定后没多久，有机合成大师R. B. Woodward就开启了其全合成研究并于1954年首次实现化学合成。Woodward以其独特的洞察力发现番木鳖碱复杂分子中的吲哚核心结构，他以苯肼和羰基化合物为原料，借助Emil Fischer在1883年发现的吲哚合成方法，顺利构建了吲哚结构3。随后，他通过N-甲基化、还原、缩合、臭氧化、保护与去保护等多步反应成功合成了中间体4，在利用中间体4构建番木鳖碱分子中多个复杂的环状结构过程中，Woodward发挥聪明才智克服重重困难历经近30步反应成功得到关键中间体5，最后要考虑的是如何完成最后一个含氧七元环的构建，当时已知异番木鳖碱（Isostrychnine）可在碱性条件下通过一步反应得到番木鳖碱，因此Woodward着力先得到异番木鳖碱产物。
图 6 Woodward全合成番木鳖碱的路线
从现代化学观点来看，Woodward构建番木鳖碱环状结构和立体中心的方法过于复杂和冗长，但受限于当时的有机化学理论和实验技术，Woodward的工作仍不失为一件精美的“艺术品”。Woodward之后的化学家们对番木鳖碱的合成仍然非常感兴趣，最具代表性的是加州大学欧文分校的Larry E. Overman于1993年报道的合成方法，这是番木鳖碱第一次实现不对称合成，产率较Woodward方法高出了上万倍。Overman采用与Woodward完全不一样的“环化”策略，他巧妙地利用aza-Cope重排和分子内Mannich反应构建了Wieland-Gumlich aldehyde中间体，这种另辟蹊径、独具匠心的合成策略对后来的化学家们影响深远。之后的几年里，包括Kuehne、Stork、Rawal等在内的多位合成化学家各自利用不同的策略完成了番木鳖碱的合成，他们的工作极大促进了合成化学的发展，也使得番木鳖碱成为全合成的经典之作。
图 7 Overman不对称全合成番木鳖碱的路线
李煜是位颇有成就的词人，诗云“作个才人真绝代，可怜薄命作君王”，他的一生充满悲剧色彩，杀死他的“牵机药”也随着科学技术的发展，在化学家手中绽放别样的光彩。昔日害人无数令人闻风丧胆的恶魔毒药在化学家的努力下被剥去神秘面纱，未来可成为治病良药，不禁让人感叹化学的别样魅力。
参考资料
[1] 李永吉, 张欣媛, 管庆霞, 等. 浅议马钱子研究进展[J]. 中医药学报, 2011.
[2] R. B. Woodward., et al. "The total synthesis of strychnine." J. Am. Chem. Soc., 1954, 76(18): 4749-4751.
[3] Knight, Steven D., Larry E. Overman, and Garry Pairaudeau. "Asymmetric total syntheses of (-)-and (+)-strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde." J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (21): 5776-5788.
[4] Bonjoch, Josep, and Daniel Solé. "Synthesis of strychnine." Chem. Rev., 2000, 100 (9): 3455–3482.
[5] 维基百科：https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%9D%8E%E7%85%9C
▼ 注册入驻化学加网快速通道 ▼
（长按识别二维码进入注册）
欢迎广大读者分享赐稿或者有偿投稿
编辑手机/微信/QQ :18676881059
邮箱：gongjian@huaxuejia.cn
拓展阅读
更多精彩，关注本号后，点击菜单栏或回复字母查看
回复 V：Nature/Science 回复 W：有机化学
回复 T：科研动态 回复 i：美丽化学
回复 P：化工应用 回复 L：科普知识
回复 C：漫画化学 回复 D：化学趣史
回复 F：化学视频 回复 Z：科技名人